A colonização destas terras longínquas foi conseguida graças à vontade inabalável e ao trabalho incansável de um grupo de missionários jesuítas que, sabendo que os conquistadores não conseguiram subjugar os aborígenes, decidiram levar-lhes o evangelho, conseguindo assim com a palavra o que isso não foi alcançado por meio de armas.
Foi assim que no final do século XVII, por iniciativa entusiástica do jesuíta Eusebio Kino, que obteve das autoridades espanholas autorização para embarcar na expedição do almirante Isidro Atondo y Antillón, os missionários chegaram ao que então se pensava ser uma ilha, para evangelizar seus habitantes indomados. Para conceder a permissão, a Coroa tinha como condição que a conquista fosse realizada em nome do Rei da Espanha e que os próprios missionários obtivessem os recursos para levar a cabo o empreendimento.
A primeira missão, Santa María de Loreto, foi fundada em 1697 pelo Padre José María Salvatierra, que tinha estado em Tarahumara, e a quem Padre Kino se propôs a realizar a grande obra. Santa María de Loreto foi por mais de cem anos a capital política, econômica e religiosa das Califórnia.
Durante os próximos três quartos de século, os missionários fundaram uma cadeia de dezoito fortalezas soberbas, ligadas pela chamada "estrada real" que eles próprios construíram, ligando a região de Los Cabos, no sul da península, à actual fronteira com a nossa vizinho ao norte; Isso foi possível porque entre os missionários havia capelães com conhecimentos de construção e engenharia hidráulica.
Algumas dessas formidáveis construções sobrevivem em perfeitas condições, como a de San Ignacio, uma das mais belas e mais bem conservadas, construída pelo Padre Juan Bautista Luyando em 1728; a de San Francisco Javier, fundada em 1699, que consistia em uma humilde capela de adobe e uma casa de padre construída por Fray Francisco María Piccolo; o atual edifício foi construído em 1774 pelo padre Miguel Barco, e devido à sua bela arquitetura foi considerado "a joia das missões da Baja California Sur"; a de Santa Rosalía de Mulegé, fundada em 1705 pelo padre Juan María Basaldúa, 117 quilômetros ao norte de Loreto, era uma das mais bem localizadas, já que foi construída em um oásis à beira-mar.
As missões aliaram a beleza da arquitetura e a riqueza da decoração a um ambiente prático, o que permitiu estabelecer assentamentos permanentes ao seu redor. Os missionários não só evangelizaram os aborígenes, mas também os ensinaram a tornar fecundo o deserto com tamareiras; introduziram a pecuária e o cultivo de milho, trigo e cana-de-açúcar; Conseguiram fazer com que a terra produzisse árvores frutíferas como o abacate e o figo e, para cumprir os ritos religiosos que exigiam vinho e azeite, obtiveram autorização para o cultivo da videira e da oliveira, o que era proibido no resto do Novo Espanha, e graças a ela hoje, excelentes vinhos e azeites são produzidos na região. E se tudo isso não bastasse, introduziram também as primeiras roseiras que floresceram nestas terras e que hoje enfeitam os parques e jardins de toda a península.
